CLOZAPINE
(КЛОЗАПИН)
Rec.INN

Фармакологическое действие

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное дибензодиазепина. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Практически не вызывает экстрапирамидных нарушений; в связи с этим клозапин относят к группе так называемых "атипичных" нейролептиков.
Механизм антипсихотического действия клозапина окончательно не установлен. Наибольшая активность отмечена в отношении допаминовых рецепторов лимбической области головного мозга, где клозапин препятствует связыванию допамина с D1- и D2-допаминовыми рецепторами. Этот эффект менее выражен, чем у "типичных" нейролептиков. Клозапин связывается преимущественно в недопаминергических участках (с a-адренорецепторами, серотониновыми, гистаминовыми и холинорецепторами); однако неясно, может ли сочетание этих эффектов способствовать проявлению активности клозапина. Клозапин слабо влияет или вообще не влияет на концентрации пролактина в плазме крови, поскольку не связывается допаминовыми рецепторами в тубероинфундибулярном тракте.

Фармакокинетика

При приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ быстро и практически полностью. Cmax в плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. Css достигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через ГЭБ. Связывание с белками - 95%.
T1/2 составляет 8 ч. Выводится почками - 50% и через кишечник - 30%.

Показания

Острые и хронические формы шизофрении, маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение, различные психотические состояния при возбуждении.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально. Для приема внутрь разовая доза составляет 50-200 мг, суточная - 200-400 мг. Лечение обычно начинают с дозы 25-50 мг, затем постепенно увеличивают на 25-50 мг в день до 200-300 мг/сут в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2-3 раза/сут после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель.
В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.
Максимальная доза: при приеме внутрь - 600 мг/сут.

Побочное действие

Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, редко - ажитация, акатизия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения (акинезия, гипокинезия), ригидность мышц, тремор, импотенция, бессонница, беспокойный сон, депрессия, ЗНС, эпилептические припадки, поздняя дискинезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением; редко - изменения ЭКГ, артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, неприятные ощущения в животе, изжога.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.
Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз, эозинофилия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.
Прочие: повышение температуры тела.

Противопоказания

Заболевания крови, выраженные нарушения функции почек и/или печени, коматозные состояния, алкогольные и другие токсические психозы, закрытоугольная глаукома, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, атония кишечника.

Беременность и лактация
Клозапин проникает через плацентарный барьер. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у человека не проведено. В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия клозапина на плод. Полагают, что клозапин может выделяться с грудным молоком и вызывать у ребенка снижение способности к сосанию, двигательное беспокойство или раздражительность, эпилептические припадки и функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Особые указания

С особой осторожностью применяют при подозрении на закрытоугольную глаукому, при гипертрофии предстательной железы, эпилепсии (в т.ч. в анамнезе), а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, при нарушениях функции почек.
В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.
При применении клозапина следует исключить употребление алкоголя.
Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, принимающим клозапин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.
Клозапин в форме таблеток и раствора для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с производными бензодиазепина), этанолсодержащими препаратами, этанолом повышается тяжесть и частота проявлений угнетающего действия на ЦНС, усиление угнетения дыхательного центра.
При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие.
При одновременном применении со средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костномозговое кроветворение; с антихолинергическими средствами - возможно усиление антихолинергического действия.
При одновременном применении с дигоксином или с лекарственными средствами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. с гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими средствами из участков его связывания с белками.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствовали.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация клозапина в плазме крови. Описаны случаи тяжелой панцитопении и ЗНС.
При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови и возможно увеличение частоты развития побочных эффектов.
При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, ЗНС, делирий, психозы.
При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное, по-видимому, конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6 системы цитохрома P450, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии.
Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A системы цитохрома P450.
При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.