Фармакологическое действие
Селективный блокатор кальциевых каналов III класса, производное бензотиазепина. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие. Уменьшает сократимость миокарда, замедляет AV проводимость, уменьшает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС.
Фармакокинетика
После приема внутрь дилтиазем почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Биодоступность составляет около 40%. Концентрация в плазме вариабельна. Связывание с белками плазмы составляет около 80%. Дилтиазем выделяется с грудным молоком. Интенсивно метаболизируется в печени при участии ферментной системы цитохрома P450. Один из метаболитов - десацетилдилтиазем - обладает 25-50% активностью неизмененного вещества. T1/2 дилтиазема составляет 3-5 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с желчью и мочой, приблизительно 2-4% выводится с мочой в неизмененном виде. Дилтиазем плохо выводится при диализе.
Показания
Профилактика приступов стенокардии (в том числе, и стенокардии Принцметала). Артериальная гипертензия. Профилактика наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия). Для в/в введения: купирование острых приступов стенокардии, профилактика спазма коронарных артерий во время коронарной ангиографии или операции аортокоронарного шунтирования, пароксизмальная желудочковая тахикардия, для купирования частого ритма желудочков при мерцании или трепетании предсердий (за исключением синдрома WPW).
Режим дозирования
При приеме внутрь начальная доза - по 60 мг 3 раза/сут или по 90 мг 2 раза/сут. При недостаточной эффективности дозу увеличивают до 180 мг 2 раза/сут. Пролонгированные формы применяют 1-2 раза/сут в зависимости от дозы. Максимальная доза при приеме внутрь - 360 мг/сут. При в/в введении разовая доза - 300 мкг/кг. Для в/в капельного введения 2.8-14 мкг/кг/мин, максимальная доза - 300 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, рвота, запор или диарея, нарушения вкуса, обратимое повышение активности ферментов печени; редко - гепатит. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, чувство жара; редко - угнетение сердечной проводимости; в единичных случаях - AV блокада, брадикардия, асистолия. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, чувство усталости. Аллергические реакции: сыпь; в отдельных случаях - мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит. Прочие: отеки нижних конечностей, увеличение массы тела; редко при длительном применении - гиперплазия десен.
Противопоказания
Выраженная брадикардия, СССУ, кардиогенный шок, AV блокада II и III степени (за исключением пациентов с кардиостимулятором), синдром WPW, артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность II Б-III стадии, острая сердечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, лактация, детский возраст, повышенная чувствительность к производным бензотиазепина.
Беременность и лактация Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное действие дилтиазема.
Особые указания
С осторожностью применяют при AV блокаде I степени, нарушениях внутрижелудочковой проводимости, пациентам, склонным к артериальной гипотензии. В/в применяют только для неотложной терапии, но при необходимости возможно введение в течение нескольких дней. При введении дилтиазема необходим тщательный контроль функции сердечно-сосудистой системы. На фоне регулярного приема бета-адреноблокаторов следует строго уточнить показания для в/в введения дилтиазема и применять его только после контроля ЭКГ в отделении интенсивной терапии, при этом следует учитывать возможную необходимость использования электрокардиостимулятора. Не рекомендуется одновременное применение бета-адреноблокаторов и дилтиазема для парентерального введения. Внезапная отмена дилтиазема может привести к развитию ангинального приступа. Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек и лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами (в т.ч. с пропранололом, атенололом, метопрололом, пиндололом, соталолом) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие наряду с усилением у большинства пациентов антиангинального действия. У пациентов с предшествующим нарушением функции левого желудочка или нарушениями проводимости повышен риск развития тяжелой и угрожающей брадикардии. Дилтиазем ингибирует метаболизм пропранолола, метопролола, но не атенолола. При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV блокада. Поскольку дилтиазем ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома P450, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза. При одновременном применении с буспироном повышается концентрация буспирона в плазме крови, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты. При одновременном применении с векурония хлоридом возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады. При одновременном применении с дигоксином, дигитоксином возможно повышение концентраций дигоксина и дигитоксина в плазме крови. При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Описаны случаи повышения концентраций в плазме крови тримипрамина и нортриптилина при одновременном применении с дилтиаземом. Дилтиазем повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием дилтиазема и имипрамина на AV проводимость. Полагают, что дилтиазем таким же образом взаимодействует с тримипрамином и нортриптилином. При одновременном применении с инсулином описан случай уменьшения эффективности инсулина. Вследствие ингибирования метаболизма противосудорожных средств в печени под влиянием дилтиазема и снижения их клиренса из организма возможно повышение концентраций карбамазепина и фенитоина в плазме крови с риском развития токсического действия. При одновременном применении с лития карбонатом описаны случаи развития острого синдрома паркинсонизма, психоза. При одновременном применении с мидазоламом, триазоламом повышается концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови и усиливаются их эффекты вследствие ингибирования под влиянием дилтиазема изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, при участии которого осуществляется метаболизм данных бензодиазепинов. При одновременном применении с натрия амидотризоатом возможно усиление антигипертензивного действия дилтиазема. При одновременном применении с нитропруссидом натрия возможно значительное повышение эффективности при управляемой артериальной гипотензии. При одновременном применении с нифедипином усиливается антигипертензивное действие. Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм дилтиазема, что приводит к уменьшению его эффективности. При одновременном применении с теофиллином возможно небольшое уменьшение метаболизма теофиллина в печени, по-видимому, вследствие ингибирования изофермента CYP1A2 системы цитохрома P450 под влиянием дилтиазема. При одновременном применении с цизапридом описан случай нарушения сознания, по-видимому, в связи с выраженным удлинением интервала QT. Полагают, что дилтиазем ингибирует активность изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, что приводит к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и, возможно, усилению его кардиотоксичности. При одновременном применении дилтиазем ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. При этом отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности и усиление иммунодепрессивного действия. При одновременном применении с циметидином повышается концентрация дилтиазема в плазме крови вследствие ингибирования его окислительного метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема. При одновременном применении с энфлураном отмечены случаи нарушения AV проводимости миокарда.
|