Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат. Снижает абсорбцию холестерина в кишечнике, в т.ч. холестерин растительных жиров. При поступлении в тонкий кишечник эзетимиб локализуется на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень. После применения Эзетрол в течение 2 недель абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54% по сравнению с плацебо. Эзетрол не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени.
Фармакокинетика
Всасывание После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием эзетимиб-глюкуронида. Сmax эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба. Распределение Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92%, соответственно. Метаболизм Эзетимиб метаболизируется, главным образом, в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме, соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы, имеет место кишечно-печеночная рециркуляция. Выведение Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится 78%, с мочой - 11%. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетические данные для детей в возрасте до 10 лет отсутствуют. Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели эзетимиба у детей и подростков в возрасте 10-18 лет и взрослых одинаковы. У пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет концентрация в плазме суммарного эзетимиба примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Снижение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и профиль безопасности у пожилых и молодых испытуемых, получавших препарат Эзетрол, сопоставимы. Подбора дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. После однократного приема препарата в дозе 10 мг AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1.7 раза. В связи с недостаточно исследованным действием повышенных доз эзетимиба у больных с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью применение Эзетрола у данной категории пациентов не рекомендуется. Фармакокинетические показатели у больных со сниженной функцией почек, принимающих эзетимиб, не меняются. Фармакокинетические показатели у мужчин и женщин, получавших эзетимиб, сопоставимы.
Показания
первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) в виде монотерапии (в качестве вспомогательной терапии к диете) или как дополнительная терапия к диете в комбинации со статинами (при неэффективности монотерапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - статинами); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами как вспомогательная терапия в дополнение к диете; пациенты могут также получать дополнительное лечение /например, аферез ЛПНП/); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) - повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном содержании триглицеридов (в качестве вспомогательной терапии к диете).
Режим дозирования
Перед началом лечения и во время всего периода терапии Эзетролом пациенты должны соблюдать липидопонижающую диету. Препарат принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут. При комбинированной терапии со статинами препарат назначают по 10 мг 1 раз/сут одновременно со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина. При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот препарат назначают по 10 мг 1 раз/сут не позднее, чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее, чем через 4 ч после приема. У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек подбора дозы не требуется. Подбора дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется.
Побочное действие
Нежелательные реакции, выявленные в 1-10% случаев при приеме Эзетрола в виде монотерапии (п=1691) или одновременно со статином (п=1675): Со стороны пищеварительной системы: при монотерапии Эзетролом - боль в животе, диарея; при комбинированной терапии Эзетролом и статином - боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота. Со стороны ЦНС: при монотерапии Эзетролом - головная боль; при комбинированной терапии Эзетролом и статином - головная боль, утомляемость. Аллергические реакции: 0.01-0.1% - ангионевротический отек, сыпь. Лабораторные показатели: при монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) после приема) была одинаковой для препарата Эзетрол (0.5%) и плацебо (0.3%). При комбинированном лечении со статинами частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки крови составляет 1.3% для больных, принимавших Эзетрол вместе со статином и 0.4% для принимавших только статин. Повышение трансаминаз сыворотки крови обычно бессимптомное, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Клинически значимое повышение креатинфосфокиназы КФК (>=10хВГН) у больных, получавших препарат Эзетрол в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или один статин. Прочие: часто при комбинированной терапии Эзетролом и статином – миалгия.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата; беременность; период лактации (грудное вскармливание); заболевания печени в стадии обострения; стойкое повышение активности печеночных трансаминаз; умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Беременность и лактация
Клинические данные о применении препарата Эзетрол при беременности отсутствуют. Эзетрол противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения Эзетрола в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Следует учитывать, что если Эзетрол назначают совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина. При назначении Эзетрола вместе со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения, в дальнейшем - в соответствии с рекомендациями для данного статина. Использование в педиатрии Клинический опыт применения у детей и подростков в возрасте от 9 до 17 лет ограничивается применением при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии и ситостеролемии. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Специальных исследований по влиянию Эзетрола на способность управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Однако не ожидается, что эзетимиб будет влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Передозировка
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение.
Лекарственное взаимодействие
Эзетрол не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома P450 CYP1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность последнего. При одновременном применении с антацидами скорость всасывания эзетимиба снижается, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой. При одновременном применении с колестирамином AUC для суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Это взаимодействие может ослабить снижение ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину. Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раз, соответственно. Несмотря на то, что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение Эзетрола с фибратами не рекомендуется. Аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин при одновременном применении с Эзетролом не вызывают клинически значимых фармакокинетических изменений. У пациентов, перенесших трасплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием Эзетрола в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (с разбросом от 2.3 до 7.9 раз) увеличением AUC для эзетимиба. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1.73 м2) и получающих комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение Т1/2 Эзетрола.
Условия и сроки хранения
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.
|